Një rreze shprese për trajtimin e sëmundjeve të dëmshme mitokondriake

Ekzistojnë sëmundje të rënda, shumë të rënda, të tmerrshme dhe pastaj janë mitokondriale. Në këtë lloj sëmundjeje me origjinë gjenetike janë mitokondritë që rezultojnë të prekur. Kështu i quajmë organelat e qelizave tona që janë përgjegjëse për prodhimin e energjisë së nevojshme për të mbijetuar.

Prandaj, nëse dështojnë mitokondritë, pasojat janë katastrofike. Të gjitha qelizat e trupit ndikohen, muskujt, neuronet, zemra, organet e brendshme, sistemi imunitar, shikimi, dëgjimi, truri… gjithçka ndalon ose ndryshon dhe është shumë e vështirë të mbijetosh.

Sëmundjet mitokondriale janë të rralla dhe heterogjene, dhe ashpërsia e tyre varet nga përqindja e mitokondrive që janë të prekur, duke qenë se në një person mund të jenë të shëndetshme dhe të dëmtuara mitokondritë. Zakonisht shfaqen në fëmijëri dhe, në rastet më të rënda, kanë pasoja fatale. Nuk ka kurë, megjithatë disa trajtime mund të ndihmojnë në vonimin e simptomave.

Lidhja e baktereve

Zakonisht, trashëgojmë mitokondritë përmes linjës së nënës, duke qenë se ato që ka embrioni nga një qelizë rrjedhin kryesisht nga qeliza vezë. Falë mikrobiologes Lynn Margulis e dimë se, para mijëra miliarda vjetësh, mitokondritë ishin baktere që u bashkuan me bakteret e tjera për të formuar qelizat e para të qelizave me bërthamë, që janë qelizat me një bërthamë që kemi ne si kërpudhat, bimët dhe kafshët, për shembull.

Margulis propozoja teorinë endosimbiotike të origjinës së qelizave të qelisë së bardhë, për të cilën bakteriet e ndryshme u organizuan dhe mësuan të jetojnë së bashku, në simbiozë. Njëra prej tyre dha vend për organelën nëncelulare që sot e njohim si mitokondri, dhe të tjera dhanë vend për bërthamën e qelizës ose për kloroplastin, në qelizat e bimëve.

Për shkak të origjinës së saj bakteriale, mitokondrit kanë një gjene të vetën, shumë të thjeshtuar pas mijëra miliarda vitesh evolucioni, duke qenë se shumica e gjeneve që nevojiten për funksionim janë transferuar tek bërthama e qelizës. Megjithatë, ato ende mbajnë 16,569 palë shkronja në një molekulë ADN-je të rrotulluar (siç kanë edhe të gjitha bakteriet). Funksioni i tyre është kodifikimi i informacionit gjenetik (vetëm për 37 gjene) për të prodhuar proteinat dhe ARN-të thelbësore që mitokondria ka nevojë për të vazhduar të prodhojë energji.

Mutacioni fatal

Natyrshëm, një mutacion në ndonjë prej këtyre gjeneve mitokondriale ka pasoja shkatërruese për jetën e personit që trashëgon atë ndryshim gjenetik. Prandaj, sëmundjet kongjenitale me origjinë mitokondriale, shumë të rralla, janë aq të rënda dhe mund të çojnë në vdekje. Manifestimet e tyre patologjike komplekse përfundojnë duke prekur pothuajse të gjitha organet dhe pjesët e trupit.

Gati të gjitha fuqitë CRISPR, të përshkruara fillimisht nga Francisco Mojica si një sistem mbrojtjeje që përdorin bakteriet për të luftuar viruset që i kërcënojnë, dhe të kthyer nga Emmanuelle Charpentier dhe Jennifer Doudna në vegla të vërteta për redaktimin gjenetik, nuk mund të hyjnë brenda mitokondrive. Kryesisht, sepse veglat CRISPR kërkojnë një molekulë ARN udhëzuese që të drejtojë nukleazën Cas9 tek gjeni konkret që dëshiron të redaktohet, dhe është e vështirë të futet ADN ose ARN në mitokondri. Prandaj, veglat CRISPR nuk mund të përdoren për të redaktuar ADN-në mitokondriale.

Alternativa TALE

David R. Liu, studiues i institutit BROAD në Boston, dinte për kufizimet e CRISPR në mitokondri dhe për këtë arsye i erdhi në mendje një zgjidhje, duke iu drejtuar sistemit të mëparshëm të redaktimit gjenetik: proteinat TALE, të cilat rrjedhin gjithashtu nga bakteret që infektojnë bimët.

Sistemi TALE nuk kërkon ARN për të identifikuar gjenin për të redaktuar, siç bëjnë CRISPR. Përdor një pjesë të ndryshueshme të këtyre proteinave për t’u bashkuar me sekuenca specifike të ADN-së.

N e TALEN është nukleaza e sistemit, ajo që pres ADN-në. Por nëse përdoret vetëm pjesa TALE (pa nukleazën), shërben për të identifikuar një sekuencë të ADN-së mitokondrial. Atëherë mjafton t’i shtohet një modul deaminaze (për shembull, enzima citidina deaminazë) për të krijuar redaktues të bazave të gjeneve të mitokondrive, të aftë të ndryshojnë kimikisht një shkronjë C në një T. Ky përparim i jashtëzakonshëm u përshkrua nga Liu në vitin 2020.

Dy vjet më vonë, Liu përmirësoi këta redaktues mitokondrial duke lehtësuar bazat që duhet të ishin në pozicionet anësore të asaj që duhej të redaktohej, duke i kthyer ata në vegla shumë më të versatilshme për redaktimin e gjeneve të mitokondrive më shumë të përshtatshme.

Hulumtim pionier

Tani, të gjitha këto njohuri dhe zhvillimet e jashtëzakonshme teknologjike të mëparshme kanë lejuar disa hulumtues nga Utrecht (Holandë) të përdorin redaktuesit e bazave TALE të evoluar nga Liu për të korrigjuar, në modelet qelizore dhe organoidet, mutacione patogjene të identifikuara në ADN-në mitokondrial të pacientëve. Eksplorimi terapeutik i këtyre veglave përbën një shpresë për trajtimin e sëmundjeve kongjenitale me origjinë mitokondrial.

Në këtë punë të re, hulumtuesit kombinojnë përdorimin inovativ të versioneve më të avancuara të editorëve të bazave mitokondriale me nanopartikulave lipide (të cilat u zhvilluan për të kapsuluar ARN-në mesazhere të vaksinave kundër covid-19-së), të cilat u lejojnë atyre të drejtojnë editorët drejt mitokondrive.

Shkencëtarët gjithashtu zbatuan metoda të fundit për të analizuar atë që ndodhte në secilën qelizë, duke qenë se secila mund të përmbajë nga qindra deri në mijëra mitokondri. Kështu ata mundën të vërtetonin se efikasiteti i modifikimit varionte midis 0 % dhe 80 %, me nivele të ndryshme të heteroplazisë (përzierje e mitokondrive të paprekura dhe të redaktuara/korigjuara).

Redaktimet e papërshtatshme

Rreziku kryesor i redaktimit gjenetik, në variantet e tij të ndryshme, është përfundimisht duke redaktuar gjene të ndryshme nga ato të planifikuara. Analiza e redaktimeve në sekvence të tjera të ADN-së qelizore dhe mitokondriale nuk rezultoi në gjetje domethënëse (në ADN-në qelizore) ose ndryshime të papritura (në mitokondri), të cilat lidheshin me përqindjen e redaktimit në gjene të zgjedhura. Pasojat e mundshme të këtyre mutacioneve të papërshtatshme duhet të studiohen në detaje për të garantuar sigurinë e trajtimeve të ardhshme.

Në çdo rast, ky punim është padyshim i rëndësishëm, pasi hap dyert për trajtimin e sëmundjeve të rënda kongjenitale mitokondriale, të cilat deri tani janë të pashërueshme, përmes përdorimit të kombinuar të teknologjive më të fundit.

Kjo artikull buron nga një reagim i autorit i publikuar fillimisht në Science Media Centre España.